Sinh ngày 23/11/1922, tại xã Trung Hiệp, huyện Vũng Liêm, tỉnh Vĩnh Long.
Năm 1938, đồng chí tham gia hoạt động trong phong trào Thanh niên phản đế. Tháng 11/1939, đồng chí được kết nạp vào Đảng Cộng sản Đông Dương, làm Bí thư Chi bộ, Huyện ủy viên và tham gia cuộc khởi nghĩa Nam Kỳ ở huyện Vũng Liêm, tỉnh Vĩnh Long.
Từ năm 1941 đến năm 1945, đồng chí hoạt động cách mạng ở Rạch Giá, tham gia Tỉnh ủy lâm thời và tham gia khởi nghĩa cướp chính quyền ở tỉnh Rạch Giá.
Sau Tổng khởi nghĩa Tháng Tám năm 1945, khi thực dân Pháp tái chiếm Nam Bộ, đồng chí làm Ủy viên Chính trị dân quân cách mạng liên tỉnh Tây Nam Bộ.
Năm 1950, đồng chí được điều về tỉnh Bạc Liêu làm Phó Bí thư rồi Bí thư Tỉnh ủy Bạc Liêu.
Năm 1955, đồng chí được bầu làm Ủy viên Xứ ủy Nam Bộ, Phó Bí thư liên Tỉnh ủy Hậu Giang.
Năm 1959, đồng chí được điều về Khu Sài Gòn - Gia Định làm Bí thư Khu ủy T.4 (Sài Gòn - Gia Định) cho đến cuối năm 1970.
Tại Đại hội đại biểu toàn quốc lần thứ III của Đảng (năm 1960), đồng chí được bầu làm Ủy viên dự khuyết Ban Chấp hành Trung ương Đảng. Là Ủy viên Trung ương Cục miền Nam, đồng chí tiếp tục làm Bí thư Khu ủy T.4 (Sài Gòn - Gia Định), rồi Bí thư Khu ủy Khu 9 (Khu Tây Nam Bộ).
Năm 1972 đồng chí được bầu làm Ủy viên chính thức Ban Chấp hành Trung ương Đảng khóa III.
Từ năm 1973 đến 1975 đồng chí được điều về công tác ở Trung ương Cục và là Ủy viên Thường vụ Trung ương Cục miền Nam. Trong thời gian chuẩn bị giải phóng Sài Gòn, đồng chí được Trung ương Cục phân công làm Bí thư Đảng ủy đặc biệt trong Ủy ban Quân quản thành phố Sài Gòn.
Năm 1976 đồng chí làm Phó Bí thư Thành ủy, Chủ tịch Ủy ban nhân dân Thành phố Hồ Chí Minh. Đồng chí được bầu làm đại biểu Quốc hội khóa VI.
Tại Đại hội đại biểu toàn quốc lần thứ IV của Đảng (năm 1976), đồng chí được bầu lại vào Ban Chấp hành Trung ương Đảng, được Ban Chấp hành Trung ương Đảng bầu làm Ủy viên dự khuyết Bộ Chính trị và được phân công làm Bí thư Thành ủy Thành phố Hồ Chí Minh.
Tại Đại hội đại biểu toàn quốc lần thứ V của Đảng (tháng 3/1982), đồng chí tiếp tục được bầu lại vào Ban Chấp hành Trung ương Đảng, được Ban Chấp hành Trung ương Đảng bầu làm Ủy viên Bộ Chính trị.
Tại Đại hội đại biểu toàn quốc lần thứ VI của Đảng (tháng 12/1986), đồng chí tiếp tục được bầu lại vào Ban Chấp hành Trung ương Đảng, được Ban Chấp hành Trung ương Đảng bầu làm Ủy viên Bộ Chính trị. Tháng 02/1987, đồng chí được bầu làm đại biểu Quốc hội khóa VIII và được Quốc hội phê chuẩn giữ chức Chủ nhiệm Ủy ban Kế hoạch Nhà nước, Phó Chủ tịch Thường trực rồi Phó Chủ tịch thứ nhất Hội đồng Bộ trưởng,
Tại Đại hội đại biểu toàn quốc lần thứ VII của Đảng (tháng 6/1991), đồng chí tiếp tục được bầu lại vào Ban Chấp hành Trung ương Đảng, được Ban Chấp hành Trung ương Đảng bầu làm Ủy viên Bộ Chính trị.
Tại Kỳ họp thứ nhất Quốc hội khóa VIII, đồng chí được Quốc hội phê chuẩn giữ chức Phó Chủ tịch Hội đồng Bộ trưởng; sau đó, tại Kỳ họp thứ 9 Quốc hội khóa VIII (tháng 8/1991), đồng chí được Quốc hội bầu giữ chức Chủ tịch Hội đồng Bộ trưởng nước Cộng hòa xã hội chủ nghĩa Việt Nam.
Tại Đại hội đại biểu toàn quốc lần thứ VIII của Đảng (tháng 6/1996), đồng chí tiếp tục được bầu lại vào Ban Chấp hành Trung ương Đảng, được Ban Chấp hành Trung ương Đảng bầu làm Ủy viên Bộ Chính trị và được cử làm Ủy viên Thường vụ Bộ Chính trị.
Tại Kỳ họp thứ nhất Quốc hội khóa IX (1992-1997), đồng chí được Quốc hội bầu làm Thủ tướng Chính phủ nước Cộng hòa xã hội chủ nghĩa Việt Nam, Phó Chủ tịch Hội đồng Quốc phòng và An ninh.
Từ tháng 12/1997 đến tháng 4/2001, đồng chí được Hội nghị lần thứ tư Ban Chấp hành Trung ương Đảng khóa VIII cử làm Cố vấn Ban Chấp hành Trung ương Đảng Cộng sản Việt Nam.
Đồng chí là đại biểu Quốc hội các khóa VI, VIII, IX.
Lúc 8 giờ 40 phút ngày 11 tháng 6 năm 2008 (giờ Singapore, tức 7 giờ 40 phút cùng ngày giờ Hà Nội), Võ Văn Kiệt được xác nhận là đã qua đời ở tuổi 86, hưởng thọ 87 tuổi tại Bệnh viện Mount Elizabeth, Singapore.Theo hãng tin Reuters thì lý do là tuổi cao và viêm phổi cấp tính, còn theo AP thì nguyên do là tai biến mạch máu não.
Sau khi các hãng tin quốc tế đã đưa tin và nhiều lãnh tụ nước ngoài đã gửi lời chia buồn, báo chí Việt Nam chính thức thông báo Võ Văn Kiệt mất vào tối ngày hôm sau.
Văn phòng Ban Chấp hành Trung ương Đảng Cộng sản Việt Nam cũng đã thông báo 2 ngày quốc tang . Lễ viếng được tổ chức vào ngày 14 tháng 6 tại Thủ đô Hà Nội, Hội trường Thống Nhất (nơi đặt linh cữu của ông) và trụ sở Ủy ban nhân dân tỉnh Vĩnh Long (quê hương ông), có trưởng ban lễ tang nhà nước là Nông Đức Mạnh, Tổng bí thư Đảng Cộng sản Việt Nam.
Lễ truy điệu tổ chức vào ngày 15 tháng 6, sau đó đến trưa cùng ngày, linh cữu của Võ Văn Kiệt được đưa đi an táng tại nghĩa trang Thành phố Hồ Chí Minh. Tro cốt tượng trưng của ông được đốt từ di ảnh và những di vật quen thuộc của ông được rải xuống đoạn sông Sài Gòn chảy qua huyện Củ Chi, nơi vợ con ông bị giết hại.
Do có công lao to lớn đối với sự nghiệp cách mạng của Đảng và dân tộc, đồng chí đã được Đảng và Nhà nước tặng thưởng Huân chương Sao vàng, nhiều huân chương, huy chương cao quý khác và Huy hiệu 60 năm tuổi Đảng.
Võ Văn Kiệt có hai đời vợ.
Người vợ đầu của ông, bà Trần Kim Anh, con thứ sáu của một điền chủ, lấy nhau lúc bà 17, ông Kiệt 27 tuổi. Bà có với ông 4 người con: Phan Chí Dũng (sinh năm 1951), Phan Hiếu Dân (sinh năm 1955), Phan Thị Ánh Hồng (sinh năm 1958) và Phan Chí Tâm (sinh năm 1966).
Năm 1966, bà cùng hai con nhỏ, một trai một gái, đã thiệt mạng khi quân đội Hoa Kỳ bắn chìm tàu Thuận Phong trong một cuộc càn quét qua chiến khu Củ Chi. Võ Văn Kiệt đã muốn khi chết, tro của mình được rải xuống khúc sông mà hai người con và người vợ của mình đã mãi nằm lại đó.
Phan Chí Dũng, người con cả của ông, hy sinh ngày 29 tháng 4 năm 1972 tại Sóc Trăng trong một lần đi trinh sát. Ngoài 4 người con với người vợ đầu, ông còn một người con sinh năm 1952 ở miền Bắc tên là Phan Thanh Nam sinh ngày 25 tháng 2 năm 1952, người đã thay mặt gia đình đọc lời cảm tạ trong lễ tang ông. Mẹ của Nam là bà Hồ Thị Minh, chủ bút đầu tiên của tờ Phụ nữ cứu quốc Nam Bộ.
Người vợ thứ hai của ông (lấy nhau năm 1984) là Giáo sư, Tiến sĩ Hóa học Phan Lương Cầm, giảng viên Đại học Bách khoa Hà Nội, từng được trao tặng Giải thưởng Kovalevskaia, giải thưởng cao nhất dành cho các nhà khoa học nữ Việt Nam.